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Dr. Ritwick Sawarkar
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Labor Ritwick Sawarkar

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Wechselwirkungen zwischen Chromatin-Faktoren und dem Pausieren von RNA pol II

Das Pausieren von RNA-Polymerase II (pol II) ist ein dynamischer Prozess, der während der Entwicklung reguliert wird. Dies spricht dafür, dass sowohl epigenetische als auch genetische Faktoren das Pausieren beeinflussen. Im Gegenzug kann der pausierende RNA pol II-Komplex selbst die Form des Chromatins rund um die Promotoren beeinflussen. Unser Ziel ist es, die Wechselwirkungen zwischen der Transkriptions-Maschinerie im Zellkern und den Chromatin-modifizierenden Systemen sorgfältig zu entschlüsseln. Insbesondere werden wir einen systembiologischen Ansatz verwenden, um herauszufinden, wie DNA-Sequenzen und Chromatin-Faktoren zusammenspielen, um das Pausieren von pol II zu regulieren.

Die Zeichnung stellt den Prozess des Anhaltens der RNA-Polymerase II und der (anschließenden) Verlängerung der RNA dar, vergleichbar mit einer Ampelschaltung. Das Anhalten der pol II dürfte das Chromatin an den Promotoren beeinflussen und umgekehrt (Bild ii). Die Regeln dieser spannenden Kommunikation sollen aufgedeckt werden. Bild angepasst nach Sawakar and Paro (2013) Trends in Cell Biology. Bild vergrößern
Die Zeichnung stellt den Prozess des Anhaltens der RNA-Polymerase II und der (anschließenden) Verlängerung der RNA dar, vergleichbar mit einer Ampelschaltung. Das Anhalten der pol II dürfte das Chromatin an den Promotoren beeinflussen und umgekehrt (Bild ii). Die Regeln dieser spannenden Kommunikation sollen aufgedeckt werden. Bild angepasst nach Sawakar and Paro (2013) Trends in Cell Biology. [weniger]

Es wird vermutet, dass DNA-Sequenzen an Promotoren das Pausieren von pol II beeinflussen und auch die Chromatin-verändernde Maschinerie rekrutieren. Deren quantitative Prinzipien müssen noch verstanden werden. Wir werden dieses Problem angehen, indem wir Chromatin-Profile mit Informationen über die DNA-Sequenz und über das Pausieren verbinden. Durch systematische in vivo Veränderungen der DNA-Sequenzen werden wir Motive identifizieren, die die Chromatin-Modifikation und das Pausieren von RNA pol II regulieren.

Die meisten Studien basieren auf einem Knock-down der Chromatin-modifizierenden Proteine, um deren Einfluss auf die pol II-Aktivität in der Zellpopulation zu untersuchen. Angesichts der dynamischen Natur des Pausierens ist es unwahrscheinlich, dass das langsame Entfernen von Faktoren durch Knock-down-Ansätze zu präzisen Analysen führt. Wir werden neue genetische Werkzeuge entwickeln, die die Proteine in vivo schnell abbauen. Auf diese Weise kann die Analyse des Pausierens für einzelne Zellen oder Zellgruppen durchgeführt werden. In Kombination mit dem globalen Transkriptom und der Profil-Bildung für Chromatin wird eine solche Methode grundlegende Fragen in Bezug auf Chromatin und Transkription beantworten.

 
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