Gruppenleiter

Dr. Ritwick Sawarkar
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Labor Ritwick Sawarkar

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Proteostase in der transkriptionellen Dynamik

Proteine werden durch Chaperone gefaltet und stabilisiert. Durch eine Proteosom-Maschinerie werden sie abgebaut. Diese beiden wichtigen Zweige der Protein-Homeostase, oder Proteostase, funktionieren nicht nur im Zytosol sondern auch am Chromatin. Dies haben aufsehenerregende Studien kürzlich gezeigt. Unser langfristiges Ziel ist es, die Proteostase systematisch zu quantifizieren, die im Zusammenhang mit der Transkription am Chromatin stattfindet. Wie diese Prozesse reguliert werden, wenn sich die zellulären Bedingungen (Umwelt) etwa durch Entwicklung, Stress, Altern und Krankheit verändern, werden wir untersuchen. Insbesondere die folgenden beiden Aspekte der Proteostase werden im Detail erforscht werden.

RNA Polymerase II ist die Maschinerie, die die meisten kodierenden Gene transkribiert. Hier wird sichtbar, dass sie an individuelle Gene bindet (bei polytänen Drosophila-Chromosomen als Banden erkennbar). Wie die Aktivität dieser Maschinerie an jedem einzelnen Promotor der Zelle reguliert wird, ist heutzutage eine der großen Fragen in der Biologie. Wir konzentrieren uns auf die Proteostase der Chromatin-Faktoren, die die Aktivität der RNA pol II regulieren. Bild vergrößern

RNA Polymerase II ist die Maschinerie, die die meisten kodierenden Gene transkribiert. Hier wird sichtbar, dass sie an individuelle Gene bindet (bei polytänen Drosophila-Chromosomen als Banden erkennbar). Wie die Aktivität dieser Maschinerie an jedem einzelnen Promotor der Zelle reguliert wird, ist heutzutage eine der großen Fragen in der Biologie. Wir konzentrieren uns auf die Proteostase der Chromatin-Faktoren, die die Aktivität der RNA pol II regulieren.

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Chromatin-basiertes Chaperon-Netzwerk: Die Chromatin-Proteine, die die Aktivität von RNA pol II kontrollieren, werden durch Chaperone wie das Heat-Shock-Protein 90 (Hsp 90) stabilisiert. Hsp90-Hemmstoffe werden in fortgeschrittenen klinischen Studien für Krebstherapien getestet, was die Pathologie von Chaperonen in Krebs widerspiegelt. Mit einer Kombination aus Proteomik, Fliegen-Genetik und Ansätzen der systemischen Biologie beschreiben wir das Chromatin-basierte Chaperon-Netzwerk und seinen Einfluss auf DNA-Vorgänge wie Transkription und Replikation. Wir werden beleuchten, wie dieses Netzwerk in extra-nukleäre Signalprozesse integriert ist und wie es den Beginn und Fortschritt von Krebs beeinflusst.

Chromatin-basierte Abbau-Kontrolle: Zellen antworten in der Regel auf Umweltveränderungen durch eine schnelle transkriptionelle Antwort. Diese Prozesse verlangen, dass Chromatin-Faktoren schnell von spezifischen Orten entfernt werden und damit direkt am Chromatin abgebaut werden. Wie dieser Prozess seine Spezifität erreicht und wie er durch externe Faktoren kontrolliert wird, bleibt ein Rätsel. Wir verwenden systematische Ansätze, um die ablaufenden Mechanismen und Kontrollen zu identifizieren. Mithilfe einer synthetischen und spezifischen Abbau-Maschinerie am Chromatin werden wir die Prinzipien der Proteostase im Zellkern untersuchen.

 
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