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Dr. Eirini Trompouki
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Lab Eirini Trompouki

Laboratory Eirini Trompouki

Regulation der embryonalen und der adulten Hämatopoese


Hämatopoetische Stammzellen (HSZ; engl. Hematopoietic Stem Cells, HSC) bilden die Grundlage des hämatopoetischen Systems bei Wirbeltieren. HSZ sind multipotent und besitzen so die Fähigkeit sich zu verschiedenen Subtypen von Blutzellen zu entwickeln. Diese Eigenschaft und ihre Fähigkeit sich selbst zu erneuern, machen HSZ verantwortlich für eine konstante Produktion aller Blutzelltypen während des gesamten Lebens. Entsprechend sind HSZ auch im klinischen Alltag von großer Bedeutung.

Beispielsweise werden HSCs zum Auffüllen des hämatopoetischen Systems nach der Chemotherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) genutzt. Auch kommen HSZ bei Patienten zum Einsatz, die Bluttransfusionen benötigen. Aufgrund ihrer begrenzten Anzahl und den Schwierigkeiten HSZ in vitro in ausreichendem Maße zu vermehren, ist es gegenwärtig nicht möglich, den umfangreichen Bedarf zu decken. Erschwerend kommt hinzu, dass Veränderungen der Eigenschaften der HSZ und ihrer Umgebung zu Krankheiten führen können.

Um in der Lage zu sein, hämatopoetische Stammzellen zu vermehren oder die durch HSZ hervorgerufenen Erkrankungen zu heilen, müssen wir das Signalnetzwerk verstehen, dass deren Zellschicksal bestimmt – von ihrer Entstehung bis zur Ausreifung. HSZ werden zunächst als proliferative Zellen während der embryonalen Entwicklung erzeugt, die dann den HSZ-Pool eines Wirbeltierorganismus bilden. Im Erwachsenenalter befinden sich die HSZ im Knochenmark im Zustand der Ruhe. Sie verlassen diesen Zustand ausschließlich im Falle von Streß oder Krankheit.

Bei Mäusen oder dem Zebrafisch werden HSZ im Mesoderm, das die Aorta umgibt (aorta-gonad-mesonephros region, AGM) aus Endothelzellen erzeugt. Dies geschieht in einem Prozess, der als endothelial-to-hematopoietic transition (EHT) bezeichnet wird. In den letzten Jahren konnten zahlreiche, konservierte Signalwege identifiziert werden, die die endothelial-to-hematopoietic transition steuern. Beispielsweise sind der Wnt-, BMP-, VEGF- und der Notch-Signalwege notwendig für das Erzeugen von HSZ. Auch wurde in zahlreichen Ansätzen versucht diese Signalwege zu nutzen, um in vitro funktionale hämatopoetische Stammzellen aus pluripotenten Stammzellen zu erzeugen.

Abbildung 1: Verschiedene Modellorganismen, wie etwa Mäuse- oder Zebrafischembryonen, helfen Antworten auf die komplexen Fragen der Hämatopoiesis zu finden. Bild vergrößern
Abbildung 1: Verschiedene Modellorganismen, wie etwa Mäuse- oder Zebrafischembryonen, helfen Antworten auf die komplexen Fragen der Hämatopoiesis zu finden.

Aufgrund der hohen Komplexität der HSZ-Ontogenese, haben sich jedoch diese Ansätze bisher als wenig erfolgreich erwiesen. Dies deutet darauf hin, dass entsprechende Schlüsselsignale noch immer unentdeckt sind. Deshalb ist es unser wichtigstes Ziel, die Mechanismen, die bei der HSZ-Entstehung in vivo beteiligt sind, genaustens zu beschreiben und damit aktuelle Ansätze und Strategien zu verbessern.

Darüber hinaus spielen viele dieser Signalnetzwerke, die die HSZ-Ontogenese beeinflussen, eine ebenso große Rolle bei der Erhaltung der hämatopoetischen Stammzellen im Erwachsenenalter. Unsere Untersuchungen erstrecken sich deshalb auch auf die Hämatopoese bei ausgewachsenen Organismen in dem Bemühen, ein Signalisierungsnetzwerk zu beschreiben, das auch die zeitliche Perspektive, den Ablauf von Embryo bis zum Erwachsenenalter, umfasst.

Auch planen wir unsere Ergebnisse mit öffentlich zugänglichen Datenbanken zu kombinieren, um spezifische Netzwerke von Transkriptionsfaktoren zu untersuchen, die bei hämatopoetischen Erkrankungen fehljustiert sind. Unser Hauptziel ist es Kombinationen von mutierten oder deregulierten Transkriptionsfaktoren zu identifizieren und dabei herauszufinden, wie diese zu Erkrankungen führen können.

 
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