Labor Marieke Oudelaar
Genombiologie
Wie die dreidimensionale Organisation des Genoms die Genexpression während Zelldifferenzierung und Entwicklung reguliert, erforschen wir mit interdisziplinären Methoden aus Genomik, Bildgebung, Proteomik, Biochemie und Computerbiologie.
Wir erforschen das Zusammenspiel zwischen der dreidimensionalen Organisation des Genoms und der Regulation der Genexpression. Zu diesem Zweck entwickeln und nutzen wir modernste Technologien, um die Genomfaltung und Genregulation über verschiedene Größenordnungen und biologische Kontexte hinweg zu analysieren. Durch die Integration von Genomik, Bildgebung, Proteomik, Biochemie und computergestützter Biologie verfolgen wir einen interdisziplinären Ansatz, um die Organisationsprinzipien des 3D-Genoms zu charakterisieren und zu bestimmen, wie 3D-Genomstrukturen zur präzisen Regulation der Genexpression während der Zelldifferenzierung und Entwicklung beitragen.
Mission
Eine fundamentale Frage der Biologie lautet, wie ein einziges Genom (eine einzige DNA-Sequenz) die bemerkenswerte Vielfalt an Zelltypen hervorbringen kann, aus denen vielzellige Organismen aufgebaut sind. Unterschiedliche Zellzustände spiegeln spezifische Genexpressionsprogramme wider, die durch regulatorische Elemente im Genom gesteuert werden. Unter diesen spielen Enhancer und Promotoren eine Schlüsselrolle dabei, wann, wo und in welchem Ausmaß Gene exprimiert werden. Während Promotoren in der Regel in der Nähe der von ihnen kontrollierten Gene liegen, können Enhancer über Distanzen von Hunderten von Kilobasen hinweg wirken und dabei häufig benachbarte Gene überspringen, um weiter entfernt liegende Zielgene zu regulieren. Die räumliche Organisation des Genoms innerhalb des Zellkerns ist für die präzise Kommunikation zwischen Enhancern und Promotoren von zentraler Bedeutung. Diese Elemente interagieren innerhalb von 3D-Genomstrukturen, wodurch regulatorische Regionen, die durch große genomische Distanzen voneinander getrennt sind, in funktionellen Kontakt treten können. Spezifische Enhancer-Promotor-Interaktionen sind entscheidend für die Etablierung präziser Genexpressionsprogramme während der Differenzierung und Entwicklung. Störungen dieses Prozesses werden beim Menschen mit angeborenen Erkrankungen und Krebserkrankungen in Verbindung gebracht. Die grundlegenden Prinzipien, die die Entstehung, Spezifität und Funktion dieser regulatorischen Interaktionen bestimmen, sind jedoch noch unvollständig verstanden.
Ziele
Unsere Ziele sind, (1) die 3D-Organisation eukaryotischer Genome in hoher Auflösung über verschiedene Größenordnungen und biologische Kontexte hinweg zu charakterisieren; (2) die molekularen Mechanismen zu identifizieren, die die Entstehung von 3D-Genomstrukturen vorantreiben; und (3) zu bestimmen, wie die Genexpression innerhalb dieser dreidimensionalen Kernumgebung reguliert wird.
Ansatz
Wir verfolgen einen interdisziplinären Ansatz zur Untersuchung der 3D-Genomorganisation und Genregulation. Wir entwickeln und nutzen hochauflösende Genomik- und Bildgebungstechnologien, um Genomorganisation und Genregulation über verschiedene Größenordnungen und biologische Kontexte hinweg zu analysieren. Parallel dazu setzen wir biochemische Bottom-up-Ansätze ein, um zentrale Merkmale der 3D-Genomfaltung zu rekonstituieren und die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen direkt zu sezieren. Diese experimentellen Strategien verbinden wir mit computergestützten Ansätzen, die auf Konzepten der Molekulardynamik und Polymerphysik beruhen, um ein ganzheitliches Verständnis der 3D-Genomorganisation und Genregulation zu entwickeln.
Impact
Ein tiefgehendes Verständnis der 3D-Genomorganisation und Genregulation ist nicht nur für die Grundlagenbiologie von zentraler Bedeutung, sondern wird auch zunehmend wichtig für die Interpretation genomischer Daten aus groß angelegten humangenetischen Studien und Krebsgenomikstudien. Viele krankheitsassoziierte genetische Varianten liegen in nicht-kodierenden regulatorischen Regionen des Genoms, in denen ihre Zielgene und Wirkmechanismen oft unklar sind. Die Interpretation dieser Varianten erfordert ein detailliertes Verständnis dafür, wie regulatorische Elemente die Genexpression innerhalb der dreidimensionalen Kernumgebung steuern. Letztlich kann dieses Wissen dazu beitragen, Krankheitsmechanismen auf molekularer Ebene aufzuklären und eine Grundlage für zukünftige Fortschritte in Diagnostik und Therapie zu schaffen.