Labor Jumana AlHaj Abed
Chromatin structure and gene regulation
Das Labor von Jumana AlHaj Abed erforscht die Kommunikation zwischen mütterlichen und väterlichen Chromosomen mit Hilfe genomischer Ansätze und Superresolution-Imaging. Unser Labor erforscht die grundlegenden Mechanismen, die die dreidimensionale Faltung homologer Chromosomen im Zellkern steuern, und wie diese Mechanismen zur Genregulation in Drosophila und Säugetieren beitragen.
In jüngster Zeit haben bildgebende und biochemische Verfahren gezeigt, dass genregulatorische Programme mit Organisation des Genoms verbunden sind, die nicht einfach nur zufällig ist und von der Nukleosomenebene bis zu ganzen Chromosomenregionen reicht und auch Domänen, Loops und unterdrückte oder aktive Chromatinkompartimente umfasst.
Relevanz
Von allen cis- und trans-genomischen Interaktionen im Zellkern ist über den Beitrag beider elterlichen Chromosomensequenzen und -faltungen zur Organisation und Funktion des Genoms nur wenig bekannt. Dies liegt vor allem daran, dass es kaum Werkzeuge gibt, um die Beiträge der elterlichen Chromosomen aufgrund ihrer hohen Sequenzähnlichkeit zu unterscheiden. Sowohl bei Drosophila als auch bei Säugetieren sind homologe Interaktionen von Chromosomen wichtig für die Funktion des Genoms. Bei Drosophila werden homologe Chromosomen während der Interphase in somatischen Zellen Ende-an-Ende gepaart, und an vielen Stellen wird von Transvektion oder paarungsabhängiger Genregulation berichtet. Im Gegensatz dazu treten homologe Paare bei Säugetieren nur vorübergehend auf, was mit kritischen Prozessen wie DNA-Reparatur, Festlegung des Zellschicksals und monoalleler Expression verbunden ist.
In jüngster Zeit hat sich gezeigt, dass eine zunehmende Anzahl von Säugetier-loci somatische homologe Paarungen unterstützt. Bei Drosophila haben unsere allelspezifischen Studien an Embryonen gezeigt, dass trans-homologe Interaktionen strukturiert und vielschichtig sind und aus trans-homologen Loops und Domänen bestehen. In etablierten Zelllinien konnten wir sogar zeigen, dass es verschiedene Arten von trans-homologen Domänen gibt, die sich ihrer Passgenauigkeit ihrer Paarung unterscheiden. Während Paarung von Domänen, die möglichst exakt mit einander verbunden sind, sich sowohl durch hohe als auch niedriger Genexpression auszeichnen, sind gepaarte Domänen, die weniger exakt aneinander ausgerichtet sind, ausschließlich mit niedriger Genexpression assoziiert sind. Diese neuen Erkenntnisse geben zum ersten Mal Aufschluss darüber, wie die Sequenzausrichtung gepaarter homologer Chromosomen zur Genexpression beitragen könnte.
Ziele
Das Ziel des Labors von AlHaj Abed ist es, allelspezifische Prinzipien der Genomorganisation in aktiven oder gehemmten biologischen Kontexten in verschiedenen Spezies zu verstehen. Unser Fokus liegt auf dem Verständnis: (i) wie elterliche (homologe) Chromosomen in den verschiedenen genomischen Skalen gefaltet werden und zur Regulation von trans-homologen Genen in unterschiedlichen gewebespezifischen Kontexten beitragen, (ii) welche Faktoren und/oder Schritte zu Pairing- und Unpairing-Ereignissen führen und (iii) wie die Faltung von homologen Chromosomen bei Krankheit beeinflusst wird.
Einige der Fragen, die wir beantworten wollen, sind: Welche Faktoren erleichtern die Interaktionen bei der homologen Paarung und sind Proteine an der strukturelle Aufrechterhaltung von Chromosomen (SMCs) beteiligt? Wie trägt die Paarungsregistrierung zu Unterschieden in der Faltung homologer Paare und der Genfunktion bei? Wie hängen die Unterschiede in der Paarungsfaltung mit epigenetischen Zuständen zusammen?
Ansatz
Um diese Fragen zu beantworten, gehen wir die Herausforderung der Sequenzähnlichkeit elterlicher Chromosomen an, indem wir neuartige allelspezifische Ansätze auf genomischer und Einzelzell-Ebene verwenden. Dazu gehören: (i) die hochauflösende Darstellung von DNA und RNA mit Hilfe von sequenziellem OligoSTORM, (ii) die Durchführung von allelspezifischem Hi-C und RNA-Seq und (iii) die Entwicklung von Live-Imaging-Tools zum Verständnis der Transkriptionsdynamik von trans-Homologen. Darüber hinaus wenden wir diese Werkzeuge auch auf Säugetiersysteme an, um Einblicke in gemeinsame molekulare Mechanismen zu gewinnen, die die Organisation elterlicher Chromosomen in verschiedenen Spezies steuern.