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Prof. Dr. Rudolf Grosschedl
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Labor Rudolf Grosschedl

Emeritus Labor Rudolf Grosschedl

Das Entwicklungspotential und der Entwicklungsverlauf einer Zelle werden durch externe Signale sowie interne Bedingungen beeinflusst, darunter etwa der epigenetische Status oder die Aktivität von Transkriptionsfaktoren. Die Hämatopoese ist eine der am besten charakterisierten Entwicklungssysteme für die Untersuchung von Entscheidungen über das Zellschicksal, die Zelldifferenzierung, abstammungsspezifischer Genexpression sowie die Plastizität von Transkriptions- und Chromatinzuständen.

Dabei ist die insbesondere die B-Zell-Lymphopoese ein ausgezeichnetes Beispiel von einer schrittweisen Differenzierung der multipotenten Vorläuferzellen in endgültig ausdifferenzierte Effektorzellen. Die Differenzierung von multipotenten Vorläuferzellen zu Effektorzelllinien erfordert dabei zahlreiche Änderungen der Transkriptions- und Chromatinzustände.

Dies setzt voraus:

  1. eine nicht-zelllinienspezifischen Intitialreaktion (Priming) von Verstärkern, die bei der Festlegung des Chromatinzustands beteiligt sind, der entscheidend für die Genaktivierung ist
  2. die Expression von zelllinienspezifischen Transkriptionsfaktoren, die de novo eine Zugänglichkeit von cis-regulatorischen Elementen herstellen,
  3. die kombinatorische Wirkung von Transkriptionsfaktoren, die komplexe regulatorische Netzwerke bilden sowie zelllinienspezifische Gen-Programme aktivieren
  4. die Unterdrückung von spezifischen Transkriptionsprogramme, die mit alternativen Zellschicksalen verbunden sind und somit die getroffenen Zelllinienentscheidungen stabilisieren und die Zellen einem bestimmten Zellschicksal zuführen

Das Labor befasst sich daher mit Fragen, wie zelllinienspezifische Transkriptionsfaktoren den Zugang zum naiven Chromatin hämatopoetischer Vorläuferzellen herstellen, wie bestimmte Kombinationen von Transkriptionsfaktoren zelllinienspezifische Programme der Genexpression aktivieren und wie Transkriptionsfaktoren sowie cis-acting Sequenzen entsprechende regulatorische Netzwerke bilden, die die B-Zell-Identität festlegen und weitergehend auch aufrechterhalten.

Weitere Themenfelder sind die Rolle der Chromatinstruktur sowie die Funktion von Transkriptionsfaktoren bei der Regulation der Pluripotenz von Stammzellen. Auch versuchen wir zu verstehen, welche Signale von Stromazellen die Expression und Aktivität der Transkriptionsdeterminanten bei der B-Zell Lymphopoiesis beeinflussen und welche Gene die jeweiligen funktionelle Unterschiede zwischen konventionellen und “innate-like” B-Zellen regulieren.


Selected Publications

1.
Wang Y, Zolotarev N, Yang CY, Rambold A., Mittler G, Grosschedl R (2020)
A Prion-like Domain in Transcription Factor EBF1 Promotes Phase Separation and Enables B Cell Programming of Progenitor Chromatin
2.
Derecka M, Herman JS, Cauchy P, Ramamoorthy S, Lupar E, Grün D, Grosschedl R (2020)
EBF1-deficient bone marrow stroma elicits persistent changes in HSC potential
3.
Li R, Cauchy P, Ramamoorthy S, Boller S, Chavez L, Grosschedl R (2018)
Dynamic EBF1 occupancy directs sequential epigenetic and transcriptional events in B-cell programming.
4.
Rosenbaum M, Andreani V, Kapoor T, Herp S, Flach H, Duchniewicz M and Grosschedl R (2014)
MZB1 is a GRP94 cochaperone that enables proper immunoglobulin heavy chain biosynthesis upon ER stress
5.
Nechanitzky R, Akbas D, Scherer S, Györy I, Hoyler T, Ramamoorthy S, Diefenbach A, and Grosschedl R (2013)
Transcription factor EBF1 is essential for the maintenance of B cell identity and prevention of alternative fates in committed cells
 
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