N-Glykosilierung in BCRs unterschiedlicher Klassen und in Vorläufer-BCRs

N-gekoppelte Glykane sind Kohlenhydrate, die an unterschiedliche für die Sekretion vorgesehene Proteine angeheftet werden und die beispielsweise Proteinstabilität und -Funktion beeinflussen. Ähnlich wie sezernierte Antikörper sind B-Zell-Rezeptoren (BCRs) und ihre Vorläufer hochgradig glykosiliert. In diesem Projekt möchten wir den Einfluss der N-Glykosilierung auf die BCR-Funktion in verschiedenen Entwicklungsschritten, auf BCRs unterschiedlicher Subtypen und auf BCRs unterschiedlicher Lymphome untersuchen. Wir konnten zeigen, dass die Funktion des Vorläufer-BCR (Prä-BCR) direkt von der Präsenz eines N-gekoppelten Glykans in der konstanten Region 1 der schweren µ-Kette abhängt. Dort sorgt sie für das gegenseitige Verbinden von Prä-BCRs auf einer Zelle. Diese gegenseitige Bindung führt zu Zell-autonomer Signalübertragung, Proliferation und weiteren Entwicklungen des Lymphozyten. Während der B-Zell-Entwicklung, wechselt der Subtyp der schweren Kette (HC) der BCRs von einem Zustand, in dem nur der µ-Typ gebildet wird in einen Zustand, wo er gemeinsam mit HCs des d-Typs gebildet wird. Da die variable Region, die für die Antigen-Erkennung zuständig ist, gleich bleibt, ist dessen Auswirkung noch weitgehend unverstanden.

Wir interessieren uns dafür, wie sich die Signalbildung von BCRs abhängig vom jeweiligen HC-Typ des µ- und des d-Typs unterscheiden und wir untersuchen die strukturelle Basis und die funktionellen Konsequenzen dieser Unterschiede. Hierbei konzentrieren wir uns auf unterschiedliche Glykosilierungen, die wir beispielsweise mit Hilfe von Glykan-Binde-Proteinen, so genannten Lektinen, untersuchen. Interessanterweise unterscheidet sich das Glykosilierungsmuster von BCRs aus kranken B-Lymphozyten von dem gesunder B-Zellen. Es wurde nachgewiesen, dass zum Beispiel bei BCRs des Follikulären Lymphoms zusätzliche N-Glykosilierungsstellen während der somatischen Hypermutation eingeführt werden. In diesem Teil des Projekts streben wir danach herauszufinden, inwiefern diese Änderungen der Glykosilierung die BCR-Signalleitung beeinflussen und zu Ausbruch und/oder Fortschreiten einer Krankheit beitragen können.