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Dr. Asifa Akhtar
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Marcus Rockoff
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Publication

1.
Ramirez F*, Lingg T*, Toscano S*, Lam K*, Georgiev P, Chung H, Lajoie B, de Wit E, Zhan Y, de Laat W, Dekker J, Manke T, Akhtar A (2015)
High-Affinity Sites Form an Interaction Network to Facilitate Spreading of the MSL Complex across the X Chromosome in Drosophila

Expressversand: Die Logistik der Dosiskompensation auf dem X-Chromosom von Drosophila

Forscher des Max-Planck-Instituts für Immunbiologie und Epigenetik Freiburg ist es gelungen einen molekularen Mechanismus für die Dosiskompensation bei Fliegen zu beschreiben. Die Ergebnisse der Studie erscheinen in der Oktoberausgabe von Molecular Cell.

1. Oktober 2015

Wenn wir Waren im Internet bestellen, so sind wir häufig davon beeindruckt, wie schnell diese zu uns nach Hause geliefert werden. Dies ist möglich geworden, weil Paketdienste eine sehr zuverlässige und effiziente Logistik mit zentralen Versandzentren zur optimalen und schnellen Verteilung von Paketen entwickelt haben. Wissenschaftlern des Max-Planck-Instituts für Immunbiologie und Epigenetik ist es nun gelungen, eine vergleichbare Logistik für die Dosiskompensation bei Fliegen nachzuweisen. Durch die Kombination von modernsten molekularen Techniken und bildgebenden Verfahren waren die Forscher in der Lage, den Mechanismus der Verteilung des für die Dosiskompensation verantwortlichen Proteinkomplexes genauer zu beschreiben. Dabei konnten sie beobachten, dass die sogenannten „high-affinity sites“ (HAS) – wichtige Bindungsregionen für diesen Proteinkomplex – häufig in Bereichen des X-Chromosoms auftreten, die gut untereinander und mit anderen Bereichen des Chromosoms vernetzt sind. HAS sind somit wichtige Versandzentren, die ein Verteilen des Proteinkomplexes über das gesamte X-Chromosom erleichtern.

 

Die Ausbildung des Geschlechts wird bei Säugetieren wie auch anderen Spezies über zwei spezielle Chromosomen gesteuert: die X- und Y-Chromosomen. Weibchen (XX) besitzen zwei X-Chromosomen. Männchen (XY) hingegen haben nur ein X-Chromosom. Da es aber entscheidend ist, dass die Menge an Genprodukten des X-Chromosoms in beiden Geschlechtern gleich hoch ist, hat sich ein molekularer Ausgleichmechanismus entwickelt: die Dosiskompensation. Bei Säugetieren wird so beispielsweise eines der beiden X-Chromosomen des Weibchens stillgelegt („X-Inaktivierung“). Anders bei Fliegen: Hier wird die Genexpression des männlichen X-Chromosoms um das Zweifache gesteigert, damit die gleiche Menge an Genprodukten wie bei den Weibchen erreicht wird.

 

Dosiskompensation in Fliegen und Säugetieren
Eine Aufnahme der Chromosomen von Drosophila melanogaster. Darauf sieht man deutlich – gelb eingefärbt – den MSL-Komplex, der sich spezfisch auf dem männlichen X Chromosom findet und bedeutsam für die Dosiskompensation ist. Während Dosiskompensation bei Fliegen durch eine erhöhte Genaktivität auf dem männlichen X-Chromosom erreicht wird, wird bei Säugern und somit auch beim Menschen eines der beiden weiblichen X-Chromosom stillgelegt. Bild vergrößern

Dosiskompensation in Fliegen und Säugetieren

Eine Aufnahme der Chromosomen von Drosophila melanogaster. Darauf sieht man deutlich – gelb eingefärbt – den MSL-Komplex, der sich spezfisch auf dem männlichen X Chromosom findet und bedeutsam für die Dosiskompensation ist. Während Dosiskompensation bei Fliegen durch eine erhöhte Genaktivität auf dem männlichen X-Chromosom erreicht wird, wird bei Säugern und somit auch beim Menschen eines der beiden weiblichen X-Chromosom stillgelegt.

[weniger]

Dieser Mechanismus der Dosiskompensation ist bei Drosophila melanogaster bereits vielfältig untersucht worden. Es ist daher bekannt, dass die Dosiskompensation über einen speziellen Komplex von Proteinen und nicht-kodierender DNA herbeigeführt wird: dem sogenannten MSL-Komplex. Um die Dosiskompensation zu erreichen, muss nun das Protein-„Paket“ über das gesamte X-Chromsom verteilt werden. Dafür wird der MSL-Komplex an spezielle Regionen des Chromosoms gebunden. Von diesen als „high-affinity sites“ (HAS) bezeichneten Loci breitet sich dieser dann über das restliche Chromsom aus. „Obwohl wir die Pakete, die Versandzentren und auch die Lieferorte kannten, war uns die konkrete Funktionsweise der Logistik noch unvertraut. Wir fragten uns, ob die „high-affinity sites“ nicht bestimmte räumliche Eigenschaften aufweisen, die für die Regulation des X-Chromsoms von Bedeutung sein könnten“, merkt die leitende Autorin Dr. Asifa Akhtar an. 

Die neue Studie des Labors von Asifa Akhtar vom Freiburger Max-Planck Institut für Immunbiologie und Epigenetik macht deutlich, dass diese Fragen über die räumlichen Eigenschaften der „high-affinity sites“ und deren Rolle für die Dosiskompensation nur beantwortet werden können, indem ­– wortwörtlich – eine weitere Dimension berücksichtigt wird. Zusammen mit dem Labor von Job Dekker (UMass Medical School, Worcester, USA) sowie dem Labor von Wouter de Laat (Hubrecht Institute, Utrecht, Netherlands) ­– beide Teams sind ausgewiesene Spezialisten für die Analyse der dreidimensionalen Organisation des Genoms – gelang es die „high-affinity sites“ in der 3D-Struktur des Chromosoms zu verorten. „Die Zusammenarbeit war hervorragend und wichtig für die Arbeit an diesem Projekt, sagt Dr. Fidel Ramírez, einer der Erstautoren der Studie, „Als wir vor über drei Jahren mit dem Projekt starteten, mussten wir, so wurde schnell klar, ganz neue Instrumente und Analysemethoden entwickeln, um die strukturellen Eigenschaften und die räumliche Ordnung der Chromosomen bezogen auf unsere Fragen zu untersuchen. Das heißt, wir benötigten ganz neue und zugleich sehr schnelle Algorithmen und Techniken zur Visualisierung, um den zahlreichen erhobenen Daten gerecht zu werden.“ So wurde es erst durch die Kombination der 3D-Daten mit neuesten bildgebendenen Verfahren sowie dem Einsatz von Drosophila-Genetik möglich zu zeigen, dass die „high-affinity sites“ im 3D-Modell nicht nur in enger räumlicher Nähe zueinander liegen, sondern auch gut vernetzt mit anderen Bereichen des X-Chromosoms sind. „Die Ergebnisse zeigen, dass Drosophila melanogaster einen eleganten, molekularen Mechanismus entwickelt hat, um den MSL-Komplex für die Dosiskompensation in andere Bereiche des X-Chromosom zu befördern. Die Lage der „high-affinity sites“ in strategisch günstigen Regionen ermöglicht eine effiziente Verteilung des Komplexes zu den aktiven Genen“, sagt Dr. Asifa Akhtar.

 

Die Logistik für den MSL-Komplex auf dem X-Chromosom der Fliege
Die Fähnen markieren die sogenannten high-affinity sites. Diese sind untereinander und zu wichtigen Bereichen so gut vernetzt, dass sie als zentrale Verteilzentren für den MSL-Komplex dienen. Bild vergrößern
Die Logistik für den MSL-Komplex auf dem X-Chromosom der Fliege

Die Fähnen markieren die sogenannten high-affinity sites. Diese sind untereinander und zu wichtigen Bereichen so gut vernetzt, dass sie als zentrale Verteilzentren für den MSL-Komplex dienen.

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Der von den Freiburger Forschern beschriebene Mechansimus erinnert Dr. Sarah Toscano, eine der Erstautoren, an einen modernen Paketdienst: „Die Verteilung des MSL-Komplex für die Dosiskompensation ist mit der Logistik eines Versanddienstes zu vergleichen. Dabei fungieren die „high-affinity sites“ als wichtige Versandzentren. Sie sind an strategisch sinnvollen und einfach zu erreichenden Orten platziert und ermöglichen eine schnellen und reibungslosen Zustellung der Pakete zu den Zieladressen.“

Die nun vorgestellten und umfangreich dokumentieren Ergebnisse ermöglichen zugleich spannende Perspektiven für weitere Forschungen. Die Autoren vermuten, dass der nun anhand der Dosiskompensation dargestellte molekularen Mechanismus auch für andere Szenarien der Chromatin-Regulierung in Frage kommen könnte. Gleichzeitig bieten sich somit auch wichtige Ansatzpunkte, die Ähnlichkeiten und Unterschiede vergleichbarer Verteilungsmechanismen auf dem menschlichen X-Chromosom näher zu untersuchen. Denn obgleich die Pakete und die Lage der Versandzentren in menschlichen Zellen andere sind, könnte die Logistik an sich mit der der Fliege vergleichbar sein.

 
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