Kontakt

Prof. Dr. Rudolf Grosschedl
Prof. Dr. Rudolf Grosschedl
Senior-Gruppenleiter und Direktor
Telefon:+49 761 5108-711

Labor Rudolf Grosschedl

Assistenz: Marika Rott Tel: +49 761 5108 711 E-Mail: rott@ie-freiburg.mpg.de

Johannes Faber
Johannes Faber
Presse- und Öffentlichkeitsarbeit
Telefon:+49 761 5108 368
E-Mail:faber@...

Publikation

1.
Rosenbaum M, Andreani V, Kapoor T, Herp S, Flach H, Duchniewicz M and Grosschedl R (2014)
MZB1 is a GRP94 cochaperone that enables proper immunoglobulin heavy chain biosynthesis upon ER stress

Hilfe für gestresste Immunzellen

B-Zellen sind immer wieder großem Stress ausgesetzt. Das Protein MZB1 hilft, indem es die Antikörper-Faltung erleichtert.

3. Juli 2014

Krankheitserreger lösen in unserem Körper unterschiedlichste Abwehrreaktionen aus. Einer der wichtigsten Mechanismen ist die massenhafte Ausschüttung hochspezifischer Antikörper durch B-Zellen. Doch das ist mit enormem Stress für die Zelle verbunden. Während der B-Zell-Entwicklung kann Stress sogar zum Absterben der Zelle führen.  Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Immunbiologie und Epigenetik (MPI-IE) zeigen nun, dass das Protein MZB1 Stress-reduzierend für die Zelle wirkt. Das Protein hilft offensichtlich dabei, dass Antikörper ihre korrekte Form finden. Mit diesen Erkenntnissen hoffen die Forscher, Fehlfunktionen des Immunsystems besser zu verstehen.
Sobald B-Immunzellen aktiviert werden, müssen sie sich rasant vermehren und große Mengen an Antikörpern produzieren. Tiere, denen MZB1 fehlt, können wesentlich schlechter mit diesem Stress umgehen. Sie haben wesentlich weniger aktive B-Zellen im Blut als gesunde Tiere. Außerdem produziert jede Zelle weniger Antikörper. Die Folge ist eine stark verringerte Immunantwort. Im Bild unten entspricht jeder Punkt einer Zelle. Je aktiver sie ist, desto größer ist der Punkt. Bild vergrößern

Sobald B-Immunzellen aktiviert werden, müssen sie sich rasant vermehren und große Mengen an Antikörpern produzieren. Tiere, denen MZB1 fehlt, können wesentlich schlechter mit diesem Stress umgehen. Sie haben wesentlich weniger aktive B-Zellen im Blut als gesunde Tiere. Außerdem produziert jede Zelle weniger Antikörper. Die Folge ist eine stark verringerte Immunantwort. Im Bild unten entspricht jeder Punkt einer Zelle. Je aktiver sie ist, desto größer ist der Punkt.

[weniger]

Ohne sie wären wir Krankheitserregern weitgehend ausgeliefert: B-Zellen der Immunabwehr werden durch den Kontakt mit Fremdkörpern aktiviert und reifen zu zellulären Hochleistungsfabriken, den Plasmazellen heran. Pro Sekunde produzieren sie bis zu 2000 Antikörper, passgenaue Abwehrstoffe, gegen den Eindringling. Der Umbau zur Plasmazelle und die Mengen an Antikörper führen aber zu Stress in der Zelle. Wissenschaftler um Prof. Dr. Rudolf Grosschedl, Direktor am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik, konnten nun zeigen, dass für den reibungslosen und damit Stress-freieren Ablauf der Immunantwort das Protein MZB1 notwendig ist. Schalteten die Forscher bei Mäusen das Protein in B-Zellen ab, fiel die allgemeine Immunantwort deutlich geringer aus. Insgesamt produzierten weniger B-Zellen Antikörper und jeweils in reduzierter Menge. „Bisher wussten wir nur, dass MZB1 für B-Zellen von Bedeutung ist, kannten aber seine genaue Funktion nicht“, erklärt Studienleiter Grosschedl. „Das hat sich mit der vorliegenden Studie geändert.“

Ob das Protein MZB1 auch in anderen Stress-Situationen benötigt wird, untersuchten die Forscher an B-Zellen, die noch nicht voll ausgereift sind. Dafür entfernten sie MZB1 in Vorläufer-B-Zellen, die schon ein erhöhtes Stress-Level zeigen, und setzten sie zusätzlich unter Stress. Die Zellen waren daraufhin nicht mehr in der Lage, sich korrekt zu entwickeln und zeigten Anzeichen für einen eintretenden Zelltod. Der Grund für die blockierten B-Zellen war, dass sie den Vorläufer-B-Zell-Rezeptor, der den späteren Antikörpern stark ähnelt, nicht mehr zusammenbauen konnten. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass MZB1 für die reibungslose Bildung von Antikörpern und in anderen Stress-Situationen der B-Zelle wichtig ist“, erklärt  Grosschedl, der am MPI-IE die Abteilung für Zelluläre und Molekulare Immunologie leitet.

Das Protein MZB1 erfüllt seine Funktion in Zusammenarbeit mit einem sogenannten Chaperon. Chaperone unterstützen Proteine dabei, sich aus einer langen zweidimensionalen Kette in eine dreidimensionale Form zu falten. „Nur unter Stress ist die Wechselwirkung zwischen Chaperon, MZB1 und Antikörper stark ausgeprägt“, sagt Dr. Marc Rosenbaum, Erst-Autor der Studie. „MZB1 bringt die beiden anderen Partner dabei sehr effizient zusammen.“ Wie dies im Detail geschieht, wollen die Forscher als Nächstes herausfinden.

Hohe Mengen an MZB1 gelten bei einigen Krebsarten, wie der chronisch lymphatischen Leukämie, als Anzeichen eines besonders aggressiven Verlaufs. MZB1 wird daher auch als Ziel zukünftiger Therapien diskutiert. Die Erkenntnisse der Freiburger Forscher erlauben es nun die Rolle des Proteins differenzierter zu beleuchten.

 
loading content
Zur Redakteursansicht