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Dr. Andrea Pichler
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Labor Andrea Pichler

Labor Andrea Pichler

Posttranslationale Modifikationen sind wirkungsvolle Werkzeuge, um Proteinfunktionen reversibel zu modulieren. Sie ermöglichen die dynamische Kontrolle zellulärer Prozesse wie Transkription, intrazellulärer Transport, DNA-Replikation & -Reparatur, Zellzyklusprogression oder Meiose, ohne dass eine de novo Proteinsynthese erforderlich ist. Neben Phosphorylierung, Methylierung oder Acetylierung gehört die Anknüpfung von Ubiquitin und SUMO (small ubiquitin related modifier) zu den am häufigsten verwendeten reversiblen Modifikationen.

Abbildung 1 Aufbau der SUMO-Ketten: Der Arbeiter (rot) repräsentiert die konjugierenden SUMO-Enzyme. Bild vergrößern
Abbildung 1 Aufbau der SUMO-Ketten: Der Arbeiter (rot) repräsentiert die konjugierenden SUMO-Enzyme.

SUMO ist ein kleines Protein, das Proteinfunktionen wie Proteinstabilität, Aktivität oder intrazelluläre Lokalisation reguliert. Die kovalente Bindung von SUMO an seine Substrate, Sumoylierung genannt, wird durch die hierarchische Wirkung von E1-, E2- und E3-Enzymen ausgeführt. Die Sumoylierung ist in den meisten Organismen für die Lebensfähigkeit essentiell und wird unter Stressbedingungen stark induziert, um Schlüsselfunktionen in der Stressbewältigung wie z.B DNA-Reparatur zu koordinieren. Eine Fehlregulierung dieses Systems ist daher an der Pathogenese verschiedener Krankheiten wie Krebs, Neurodegeneration oder Infektionen beteiligt. Konstitutiv hohe Sumoylierungsniveaus korrelieren mit der Anpassung an Anti-Krebstherapie und Tumorrezidiven.

Ziele

Unser Ziel ist es, die molekularen Mechanismen aufzudecken, wie die SUMO-Konjugation durch E2- und E3-Enzyme reguliert wird, wie diese Enzyme unter Stressbedingungen aktiviert werden, die Komplexität ihrer Substratspektren und ihre biologischen Funktionen bei der Stressbewältigung. 

Ansätze

In unseren Studien legen wir großen Wert auf biochemische Ansätze in Kombination mit der allgemeinen Zellbiologie, um konzeptionell neue Einblicke in die Komplexität der regulatorischen SUMO-Enzyme zu gewinnen. Zum Beweis des Prinzips konzentrieren wir uns auf die E2 (Ubc9)-Regulation über Sumoylierung und auf die ZNF451-Familie, die wir als eine neuartige Klasse von stressregulierten SUMO E3-Ligasen identifiziert haben.

Impact

Unsere Forschung zielt darauf ab, zu verstehen, wie Sumoylierungsenzyme reguliert werden, ihre Substrate auswählen und zur zellulären Stressantwort beitragen. Wir spekulieren, dass die gewonnenen Erkenntnisse unser Wissen zur stressinduzierten Krankheitsentstehung erweitern und aufzeigen, ob man durch manipuliertes Ausschalten einzelner Enzyme die Krebstherapie verbessern kann. Inhibitoren der allgemeinen SUMO E1 und E2 Enzyme werden bereits erfolgreich in klinischen Studien getestet. Aufgrund ihrer höheren Spezifität vermuten wir, dass Inhibitoren individueller E3-Ligasen noch effektiver wären und geringere Nebenwirkungen zeigen.


Ausgewählte Publikationen

1.
Pichler A, Fatouros C, Lee H, Eisenhardt N (2017)
SUMO conjugation - a mechanistic view
2.
Koidl S, Eisenhardt N, Fatouros C, Droescher M, Chaugule VK and Pichler A (2016)
The SUMO2/3 specific E3 ligase ZNF451-1 regulates PML stability
3.
Eisenhardt N*, Chaugule VK*, Koidl S, Droescher M, Dogan E, Rettich J, Sutinen P, Imanishi S, Hofmann K, Palvimo J & Pichler A (2015)
A new vertebrate SUMO enzyme family reveals insights into SUMO-chain assembly.
4.
Cappadocia L, Pichler A and Lima CD (2015)
Structural basis for catalytic activation by the human ZNF451 SUMO E3 ligase
5.
Klug H, Xaver M, Chaugule V, Mittler G, Koidl S, Klein F and Pichler A (2013)
Ubc9 sumoylation controls SUMO chain formation and governs meiotic chromosome synapsis in Saccharomyces cerevisiae
6.
Knipscheer P*, Flotho A*, Klug H*, Olsen JV, van Dijk WJ, Fish A, Johnson ES, Mann M, Sixma TK and Pichler A (2008)
Ubc9 sumoylation regulates SUMO target discrimination.

Weitere Publikationen

 
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