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Dr. Asifa Akhtar
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Marcus Rockoff
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Presse- und Öffentlichkeitsarbeit | public relations officer

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Publikation

1.
Chatterjee A, Seyfferth J, Lucci J, Gilsbach R, Preissl S, Boettinger L, Martensson C, Panhale A, Stehle T, Kretz O, Sahyoun AH, Avilov S, Eimer S, Hein L, Pfanner N, Becker T,  Akhtar A (2016)
MOF acetyl transferase regulates transcription and respiration in mitochondria

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Video

Asifa Akhtar – How Does the Enzyme MOF Work as a Molecular Bridge between Epigenetics and Metabolism?

Auf latestthinking.org finden Sie nicht nur das Video, sondern auch zusätzliche Informationen wie Kapitelmarken, englische Untertitel, weiterführende Literatur und zusätzliche Videos von Asifa Akhtar.

Janusköpfiges MOF

Wenn Epigenetik auf Stoffwechsel trifft

20. Oktober 2016

Forschungsergebnisse des Max-Planck-Instituts für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg (MPI-IE) werfen neues Licht auf die Regulation von Genen im Zellkern und in den Mitochondrien. Die im Wissenschaftsjournal Cell veröffentlichte Studie des Labors von Asifa Akhtar konnte zeigen, dass es sich bei dem klassischen epigenetischen Regulator MOF um ein dualen Transkriptionsregulator handelt, der nicht nur das Genom im Zellkern reguliert, sondern auch die mitochondriale DNA steuert. Die Forscher vermuten, dass es sich bei MOF um einen molekularen Brückenbauer handelt, der Epigenetik und Stoffwechsel verbindet.

Asifa Akhtar – How Does the Enzyme MOF Work as a Molecular Bridge between Epigenetics and Metabolism?

Abbildung 1 In der antiken römischen Mythologie wird der Gott Janus meist mit einem Doppelgesicht, vorwärts und rückwärts blickend dargestellt. Er ist gemeinhin bekannt als Symbol der Dualität in den ewigen Gesetzen. Bild vergrößern
Abbildung 1 In der antiken römischen Mythologie wird der Gott Janus meist mit einem Doppelgesicht, vorwärts und rückwärts blickend dargestellt. Er ist gemeinhin bekannt als Symbol der Dualität in den ewigen Gesetzen. [weniger]

Die DNA, die unsere genetische Information kodiert, liegt nicht einfach nackt im Zellkern vor. Vielmehr werden die DNA-Fäden von Proteinkugeln, sogenannten Histonen, eingewickelt, verpackt und geschützt. Das Enzym MOF modifiziert diese Histone im Zellkern, so dass die in der DNA kodierten Informationen leichter gelesen werden können. MOF reguliert zudem eine Reihe wichtiger Gene, die als „Haushaltsgene“ bekannt sind. Wie der Name bereits andeutet, sind sie für den tagtäglichen Betrieb des Haushalts und damit die „Existenz“ der Zelle unentbehrlich. Haushaltsgene kodieren Proteine, die für Funktionen wie Energiestoffwechsel, Zellteilung oder die DNA-Reparatur erforderlich sind.

Der Zellkern ist jedoch nicht der einzige Ort, an dem sich DNA in der Zelle finden lässt. Auch Mitochondrien, die weitläufig als Kraftwerke der Zelle bekannt sind, besitzen eine eigene DNA. Zwar ist sie relativ kurz und mit ihrer ringförmigen Struktur ganz anders aufgebaut als die Strickleiter-DNA des Zellkerns, jedoch leisten diese wenigen Gene der mitochondrialen DNA zusammen mit der DNA des Zellkern einen nicht unwichtigen Beitrag für den Energiehaushalt in der Zelle. Wie genau jedoch diese beiden Organellen ihre Genexpression koordinieren, ist weitestgehend unbekannt.

Nun ist es Forschern am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg gelungen, eine ganz neue Seite des Enzyms MOF zu entdecken. Dabei stellte sich heraus, dass MOF nicht nur im Zellkern den Besen schwingt, indem es die Haushaltsgene reguliert. Dem Enzym kommt auch eine Schlüsselrolle bei der Steuerung von Genen der mitochondrialen DNA zu, die für Energiegewinnung wesentlich sind.

Abbildung 2 Fluoreszenzmikroskopiebilder von humanen (HeLa-)Zellen. Deutlich sieht man die Überlagerung der mit grün fluoreszierende Proteinen markierten MOF-Enzyme und den mit rot fluoreszierenden Farbstoff markierten Mitochondrien. MOF in den Zellkernen wurde blau gefärbt. Bild vergrößern

Abbildung 2 Fluoreszenzmikroskopiebilder von humanen (HeLa-)Zellen. Deutlich sieht man die Überlagerung der mit grün fluoreszierende Proteinen markierten MOF-Enzyme und den mit rot fluoreszierenden Farbstoff markierten Mitochondrien. MOF in den Zellkernen wurde blau gefärbt.

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Mithilfe von Konfokalmikroskopie sowie biochemischen und genetischen Analysen gelang es dem Forscherteam um Gruppenleiterin Asifa Akhtar die Anwesenheit des Enzyms MOF erstmalig in den Mitochondrien nachzuweisen (Abbildung 2). Dabei wurde deutlich, dass MOF Gene in den Mitochondrien steuert, die die sogenannte oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) kontrollieren. OXPHOS als Teil der Zellatmung ist einer der wichtigsten Stoffwechselvorgänge für die Energiegewinnung in der Zelle.

Abbildung 3 Elektronenmikroskopiebilder von Herzmuskelgewebe bei Mäusen mit aktiven und inaktivem MOF. Die oberen Abbildungen zeigen die normale und veränderte Gewebestruktur der Muskelzellen. Die unteren Abbildungen geben einen detaillierteren Blick auf die Mitochondrien. Der rote Pfeil Nr. 1 zeigt ein normal ausgeprägtes Mitochondrium. Der rote Pfeil Nr. 2 ist auf ein auf degeneriertes Mitochondrium gerichtet. Bild vergrößern

Abbildung 3 Elektronenmikroskopiebilder von Herzmuskelgewebe bei Mäusen mit aktiven und inaktivem MOF. Die oberen Abbildungen zeigen die normale und veränderte Gewebestruktur der Muskelzellen. Die unteren Abbildungen geben einen detaillierteren Blick auf die Mitochondrien. Der rote Pfeil Nr. 1 zeigt ein normal ausgeprägtes Mitochondrium. Der rote Pfeil Nr. 2 ist auf ein auf degeneriertes Mitochondrium gerichtet.

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Die Bedeutung von MOF für mitochondriale Funktionen konnte durch mehrere Experimente nachgewiesen werden, aber eine sehr eindrucksvolle Visualisierung zeigte sich bei Experimenten, die an Herzmuskelzellen von Mäusen  durchgeführt wurden. Dieser Zelltyp ist aufgrund seines hohen Energiebedarfs besonders reich an Mitochondrien. Nachdem das Enzym in den Mauszellen ausgeschaltet wurde, stellte das Team schwere Herzfibrosen bei den Nagern fest. „Dies konnte nicht nur durch den plötzlichen Herzstillstand bei Mäusen, sondern auch direkt unter dem Mikroskop beobachtet werden. In Zellen ohne MOF hatte sich die typische Struktur der Muskelzellen dramatisch verändert und wir fanden auch zahlreiche degenerierte Mitochondrien“, sagt Aindrila Chatterjee, Erst-Autorin der Studie (Abbildung 3). 

Die Forscher vermuten, dass MOF eine Art Sensorfunktion basierend auf dem metabolischen Status der Zelle einnimmt, um damit die Genexpression sowohl im Zellkern als auch in den Mitochondrien zu koordinieren. „Diesen klassischen epigenetischen Regulator in beiden Bereichen der Zelle zu finden, ist schon bemerkenswert. Denn das Verständnis des Mitwirkens von MOF bei der Genregulation in den Mitochondrien ebnet den Weg zukünftig den Zusammenhang von Epigenetik und dem Stoffwechsel besser zu verstehen. Wir wissen, dass bei verschiedenen Erkrankungen wie etwa Krebs, das Enzym oft fehlreguliert ist. Unsere neuen Erkenntnisse öffnen nun spannende Forschungsperspektiven, genauer zu untersuchen, welche Prozesse und Mechanismen für gesunde oder kranke Zustände in den Zellen verantwortlich sind.

 
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