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Prof. Dr. Thomas Jenuwein
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Labor Thomas Jenuwein

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Wie Heterochromatin gebildet wird

Heterochromatin ist wichtig für den Schutz der Genom-Integrität und für die Stabilisierung von Genexpressions-Programmen. Heterochromatin von Säugern ist charakterisiert durch repetitive DNA-Sequenzen, epigenetische Markierungen wie H3K9me3 und H4K20me3, DNA-Methylierung, nicht-kodierende heterochromatische RNAs und die Anordnung von wenigstens 16 Kernkomponenten (Fodor et al., 2010). Trotz der Identifikation dieser Schlüsselfaktoren, die die Heterochromatin-Integrität sicherstellen, ist es noch immer unbekannt, wie die Bildung von Heterochromatin initiiert wird und durch welche Mechanismen es von Euchromatin unterschieden bleibt.

Modell für die Unterscheidung von Euchromatin und Heterochromatin, das auf einer synergistischen gegenüber einer eher zufälligen Organisation der Bindestellen der Transkriptionsfaktoren basiert. TF: Transkriptionsfaktor; KMT/Suv39h: Histon-Methyltransferase; HP1: Heterochromatisches Protein1. Bild vergrößern
Modell für die Unterscheidung von Euchromatin und Heterochromatin, das auf einer synergistischen gegenüber einer eher zufälligen Organisation der Bindestellen der Transkriptionsfaktoren basiert. TF: Transkriptionsfaktor; KMT/Suv39h: Histon-Methyltransferase; HP1: Heterochromatisches Protein1. [weniger]

Wir haben die Transkriptionsfaktoren Pax3 und Pax9 als redundante Regulatoren des Maus-Heterochromatins identifiziert. Sie unterdrücken die RNA-Bildung an ‚major satellite repeats’, indem sie im perizentrischem Heterochromatin an die DNA binden (Bulut-Karslioglu et al., 2012). Gleichzeitige Unterdrückung von Pax3 und Pax9 führte zu einer dramatisch verringerten Hemmung der Transkription von ‚major satellite repeats’, zu einer dauerhaften Reduktion heterochromatischer Markierungen und zu Defekten in der Trennung der Chromosomen. Genomweite Analysen von H3K9me3 zeigten nur dann eine Anreicherung an intergenischen ‚major satellite repeats’, wenn diese Sequenzen intakte Bindestellen für Pax und andere Transkriptionsfaktoren aufwiesen. Zudem zeigten bioinformatische Untersuchungen aller heterochromatischen Repeat-Regionen im Mausgenom, die von der Histon-Methyltransferase Suv39h abhängig sind, große Übereinstimmung mit der Anwesenheit von Bindestellen für Transkriptionsfaktoren (siehe Abbildung).

In Erweiterung dieser Studie sind wir an der Identifizierung weiterer Transkriptionsfaktoren interessiert, die an der Heterochromatin-Bildung beteiligt sind. Des Weiteren möchten wir unser Modell, das eine bestimmte Anordnung der Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen als einen bestimmenden Faktor für Heterochromatin in menschlichen Zellen voraussagt, prüfen.

 
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