Labor Angelika Rambold

Labor Angelika Rambold

Metabolic Organelle Networks in Immunology

Eukaryotische Zellen werden von verschiedenen intrazellulären Membransystemen, den Organellen, aufgebaut. Diese Funktionseinheiten unterteilen eine Zelle in mehrere Kompartimente, welche für den geregelten Ablauf von speziellen biochemischen Reaktionen von grundlegender Bedeutung sind. Hierbei unterliegen die Biogenese, strukturelle Integrität, Aktivität und Dynamik eines jeden Organells einer engen molekularen Kontrolle, um deren Funktionalität zu gewährleisten. Treten Fehler in diesen Prozessen auf, so kann dies mit verschiedenen Erkrankungen einhergehen. Dies schließt auch immunologische Krankheitsbilder mit ein. Zum Beispiel, Defekte in Mitochondrien stören die Immun-Homöostase und können zu Formen von SCID (“schwerer kombinierter Immundefekt”) führen. Genpolymorphismen, welche die Bildung von Autophagosomen stören, tragen zur Entwicklung von Morbus Crohn und Systemischem Lupus Erythematodes bei. Eine Beinträchtigung der Funktion von Lysosomen und Lysosomen-ähnlichen Organellen liegt verschiedenen Immundefizienzen wie dem Chediak-Higashi-Syndrom, Morbus Gaucher oder a-Mannosidose zugrunde.

Die funktionelle Spezialisierung von Organellen ermöglicht die räumliche Trennung von zellulären Teilprozessen, was für das Überleben einer Zelle von entscheidender Bedeutung ist.  Sobald Zellen eine Zustandsänderung (Proliferation, Differenzierung, externer Stress) durchlaufen, müssen sie sich an die neuen Anforderungen anpassen. Dabei müssen auch die Teilprozesse aufeinander abgestimmt werden. Neuere Erkenntnisse weisen darauf hin, dass hierbei die Organellen auf verschiedene Weise miteinander kommunizieren, um ihre einzelnen Aktivitäten und Dynamiken synergistisch ablaufen zu lassen. So konnten unsere Studien zeigen, dass bei der zellulären Anpassung an Nährstoffmangel die dynamischen Veränderungen von Lysosomen, Autophagosomen, Lipidkörpern, Peroxisomen und Mitochondrien nicht einzeln stattfinden, sondern in der Zelle zeitlich und räumlich aufeinander abgestimmt. Während dieser metabolischen Anpassung kommt es zur Ausbildung spezifischer Organell-Organell-Interaktion, welche den optimalen Transport von Nährstoffen und deren Verwertung gewährleisten. Neben solch direkten Kontakten können die Organellen aber auch indirekt durch bioaktive Moleküle, z.B. Peptide oder Transkriptionsfaktoren, aufeinander einwirken. Während das Konzept von funktionell gekoppelten Organell-Netzwerken in Nicht-Immunzellen vermehrt an Bedeutung gewinnt, wurde dieser Aspekt in Immunzellen bisher nur unzureichend betrachtet.

In unserer Arbeitsgruppe versuchen wir ein ganzheitliches Verständnis zu entwickeln, wie Organellen, deren Interaktionen, wechselseitige Kommunikation und Netzwerke, die Aktivierung verschiedener Immunzell-Typen beeinflussen und diese zur Ausbildung Organellen-vermittelter Immunerkrankungen beitragen. Hierbei haben wir ein besonderes Interesse zu verstehen, wie sich krankheitsrelevante Defekte, die von einem Organell ausgehen, über die Gesamtheit eines Organellen-Netzwerks ausbreiten und so die Funktion von Immunzellen beeinflussen. Um ein möglichst umfassendes und detailliertes Verständnis von der Dynamik and Funktionalität von den Organellen-Netzwerken in Immunzellen zu gewinnen, verwenden wir in unseren Studien ein breites Methodenspektrum.  Dabei kombinieren wir Lebendzell-Mikroskopie, neueste Verfahren der hochauflösenden Bildgebung, metabolische Aktivitätsmessungen und Transkriptom-Profiling. Angeschlossen an das Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) der Universität Freiburg, haben wir ein besonderes Interesse an zellulären Modellen von primären Immundefizienzen, die auf Organellen-Defekte zurückgehen, mit dem Ziel unsere Erkenntnisse auf humanes Patienten-Material zu übertragen.


Ausgewählte Publikationen

1.
Rambold AS & Pearce EL (2018)
Mitochondrial Dynamics at the Interface of Immune Cell Metabolism and Function
Trends in Immunology 39(1), 6-18.
2.
Klein Geltink RI, O'Sullivan D, Corrado M, Bremser A, Buck MD, Buescher JM, Firat E, Zhu X, Niedermann G, Caputa G, Kelly B, Warthorst U, Rensing-Ehl A, Kyle RL, Vandersarren L, Curtis JD, Patterson AE, Lawless S, Grzes K, Qiu J, Sanin DE, Kretz O, Huber TB, Janssens S, Lambrecht BN, Rambold AS, Pearce EJ & Pearce EL (2017)
Mitochondrial Priming by CD28
Cell 171(2), 385-397.
3.
Buck MD, O'Sullivan D, Klein Geltink RI, Curtis JD, Chang CH, Sanin DE, Qiu J, Kretz O, Braas D, van der Windt GJ, Chen Q, Huang SC, O'Neill CM, Edelson BT, Pearce EJ, Sesaki H, Huber TB, Rambold AS, Pearce EL (2015)
Mitochondrial Dynamics Controls T Cell Fate Through Metabolic Programming
Cell 166(1), 63-76.
4.
Rambold AS, Cohen S, Lippincott-Schwartz J (2015)
Fatty acid trafficking in starved cells: regulation by lipid droplet lipolysis, autophagy, and mitochondrial fusion dynamics
Developmental Cell 32(6), 678-92.
5.
Rambold AS, Kostelecky B, Elia N, Lippincott-Schwartz J (2011)
Tubular network formation protects mitochondria from autophagosomal degradation during nutrient starvation
Proceedings of the National Academy of Sciences 108(25), 10190-10195.
6.
Hailey DW, Rambold AS, Satpute-Krishnan P, Mitra K, Sougrat R, Kim PK, Lippincott-Schwartz J (2010)
Mitochondria supply membranes for autophagosome biogenesis
Cell 141(4), 656-667.

Weitere Publikationen

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