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Dr. Asifa Akhtar
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Forschung

Nicht-kodierende RNA in der Dosiskompensation

Lange nicht-kodierende RNAs (lncRNAs) tauchen in eukaryotischen Zellen als wichtige Regulatoren des Chromatin-Zustands und der Transkription auf. Sie können zur Steuerung einzelner Gene oder ganzer Chromosomen beitragen und die 3D-Struktur großer genomischer Regionen beeinflussen. Aufgrund ihrer Länge, welche üblicherweise im Bereich von Kilobasen liegt, war es lange schwierig, ihren genauen Beitrag zur transkriptionellen Regulation zu verstehen. Interessanterweise enthält der Dosiskompensations-Komplex zwei lange nicht-kodierende roX RNAs. Der Mechanismus, wie diese RNAs wirken, ist aber noch immer kaum verstanden. Unsere neuesten Arbeiten haben gezeigt, dass roX RNAs verschiedene Bindestellen für den MSL-Komplex bieten und so eine Plattform für eine komplexe Anordnung darstellen. Eines unserer zukünftigen Ziele ist, zu beleuchten, wie diese RNA-Protein-Wechselwirkungen im MSL-Komplex die Aktivierung der Transkription auf dem männlichen X-Chromosom beeinflussen

Chromosomale Dynamik und Genexpression

Es wird immer deutlicher, dass chromosomale Organisation ebenso wie Gen-Positionierung das Potenzial haben, die Genexpression zu beeinflussen. X-Chromosomen sind ein gutes Beispiel für Chromosomen, die mit einem Ribonukleoprotein-Komplex bestückt und in der Regel transkriptionell hochreguliert sind.

Wir interessieren uns dafür, wie die Gene des X-Chromosoms angeordnet sind, sowohl im X-chromosomalen Bereich als auch im Zellkern in Bezug auf die Kernperipherie. Wir möchten untersuchen, inwiefern dies die X-gekoppelte Genexpression beeinflusst. Dafür entwickeln wir einen vielseitigen Ansatz in einer Kombination aus Zellbiologie, Biochemie und Genetik, um neue Einblicke in die Rolle der Genomorganisation und Genexpression zu erhalten.

Die Rolle des NSL-Komplexes in der Genregulierung

Unsere bisherige Arbeit zeigte, dass die MOF-Histon-Acetyltransferase neben dem MSL-Komplex auch Teil eines evolutiv konservierten Non-Specific-Lethal (NSL)-Komplexes in Drosophila und Säugern ist. Bausteine dieses Komplexes sind für männliche und weibliche Drosophila essentiell. Wir haben kürzlich gezeigt, dass der NSL-Komplex ein Chromatin-gebundener Komplex ist, der an den Promotoren von Zielgenen angereichert ist. Darüber hinaus scheint er ein zentraler Regulator für die Expression von ‚Housekeeping’-Genen in Drosophila zu sein. Wir untersuchen derzeit, wie dieser Komplex alleine oder in Kombination mit MOF die Gen-Expression reguliert. Wir sind auch daran interessiert zu untersuchen, wie die MOF-Aktivität im NSL-Komplex reguliert wird.

Funktion von MSL- und NSL-Komplex bei Säugern

Die Komplexe MSL und NSL sind – auf biochemischer Ebene – im Laufe der Evolution erstaunlich gut erhalten geblieben zwischen Drosophila und Säuger. Das deutet auf eine funktionelle Rolle dieser Proteine in der Genregulierung hin. Interessanterweise führt der Verlust des Proteins MOF zu früher embryonaler Sterblichkeit. Das Protein scheint also während der Entwicklung von Mäusen wesentlich zu sein. Außerdem werden MOF und H4K16ac in Krebszellen häufig fehlreguliert, was vermuten lässt, dass des im zellulären Gleichgewicht von Säugerzellen notwendig ist, um angemessene Mengen dieser Histonmodifikationen vorrätig zu halten.

Wir möchten herausfinden, welche Aspekte der MOF-gesteuerten Regulation bei Säugetieren erhalten geblieben sind und wie die Arbeitsteilung zwischen MSL und NSL-Komplex in Säugerzellen erreicht werden.

 
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